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  • 诺奖靶点新药!美国FDA批准默沙东创新肿瘤药W
  • 发布人: 来源: 发布时间: 2021-08-17 12:20

  •   2021年08月14日讯 /生物谷BIOON/ --默沙东(Merck & Co)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准,用于治疗希佩尔·林道综合征(Von Hippel-Lindau disease,VHL综合征,VHL病)成人患者,这些患者不需要立即手术、需要治疗与VHL综合征相关的肾细胞癌(RCC)、中枢神经系统(CNS)血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(pNET)。

      Welireg是美国FDA批准的第一款HIF-2α抑制剂疗法,该药通过优先审查程序获得批准。此前,FDA已授予Welireg突破性疗法认定(BTD)和孤儿药资格(ODD)。作为HIF-2α抑制剂,Welireg可降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。值得一提的是,导致发现HIF-2α的VHL生物学研究于2019年获得诺贝尔生理学或医学奖。

      Welireg是默沙东肿瘤学管线中的一款新型药物,作为第一个也是唯一一个获批用于治疗VHL综合征患者的系统性疗法,该药扩大了默沙东的肿瘤学投资组合。VHL综合征是一种罕见而严重的遗传性疾病,与多个器官发生癌症的高风险相关,癌症仍然是VHL综合征患者的主要死亡原因之一。

      在Welireg之前,尚无获批用于治疗VHL相关肿瘤的系统性疗法。在2期Study-004研究中,接受Welireg治疗的VHL相关肿瘤患者,表现出高缓解率和持久缓解。FDA对Welireg的批准标志着一个重大进步,将引入一种系统疗法,有潜力改变某些类型VHL相关肿瘤患者的当前治疗模式。

      用药方面,Welireg(40mg片剂)推荐剂量为120mg,每日一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。需要注意的是,Welireg的药物标签中附有一则黑框警告,提示:怀孕期间服药可能导致胚胎-胎儿损伤,在开始服用Welireg之前需要验证怀孕状态。Welireg会导致某些激素避孕药无效。医生在处方Welireg时应告知患者这些风险,以及采取有效非激素避孕的必要性。

      默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示:“Welireg是第一个也是唯一一个经批准的针对特定类型VHL相关肿瘤患者的系统疗法,代表了受这种罕见疾病影响的患者的重要新治疗选择。今天FDA对Welireg的批准标志着一个重要的里程碑,体现了默沙东致力于为更多患者提供创新治疗方案的承诺。”

      此次批准,基于开放标签2期Study-004研究(NCT03401788)的数据。该研究结果显示,在VHL相关RCC患者(n=61)、VHL相关CNS血管母细胞瘤患者(n=24)、VHL相关pNET患者(n=12)中,Welireg治疗表现出持久缓解。

      具体疗效数据为:(1)在VHL相关RCC患者中,确认的客观缓解率(ORR)分别为49%(95%CI:36-62),均为部分缓解(PR),中位缓解持续时间(DoR)尚未达到(范围:2.8+至22.3+个月);在应答者中(n=30),有56%(n=17/30)在至少12个月后仍然缓解,起效时间(TTR)中位数为8个月(范围:2.7至19个月)。(2)在VHL相关CNS血管母细胞瘤患者中,ORR为63%(95%CI:41-81),完全缓解率(CR)为4%(n=1)、PR为58%(n=14),中位DoR尚未达到(范围:3.7+至22.3+个月);在应答者中,73%(n=11/15)在至少12个月后仍有应答,TTR中位数为3个月(范围:3-11个月)。(3)VHL相关pNET患者中,ORR为83%(95%CI:52-98)、CR为17%(n=2)、PR为67%(n=8),中位DoR尚未达到(范围:10.8+至19.4+个月);在应答者中,50%(n=5/10)在至少12个月后仍有应答,TTR中位数为8个月(范围3-11个月)。

      安全性方面,接受Welireg治疗的患者中有15%发生严重不良反应,包括贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞(各1例)。3.3%的患者因不良反应而永久停药。导致永久停药的不良反应为头晕和阿片类药物过量(各1.6%)。

      39%的患者因不良反应而中断Welireg剂量。发生在>2%患者中的需要中断剂量的不良反应包括疲劳、血红蛋白下降、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。13%的患者因不良反应而减少了Welireg的剂量。最常报告的需要减少剂量的不良反应是疲劳(7%)。在接受Welireg治疗的患者中,最常见的不良反应(≥25%),包括实验室异常,包括:血红蛋白降低(93%)、贫血(90%)、疲劳(64%)、肌酐升高(64%)、头痛(39%)、头晕(38%)、血糖升高(34%)和恶心(31%)。

      VHL综合征是一种罕见的遗传病,每36000人中就有一人患上这种病(全世界20万例,仅美国就有1万例)。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括肾细胞癌(RCC)在内的多种癌症的风险。高达70%的VHL综合征患者发生RCC,这是VHL综合征患者死亡的主要原因。

      VHL基因是一种重要的肿瘤抑制基因,其突变最早是在VHL综合征患者中发现的。VHL蛋白是一种肿瘤抑制蛋白,其失活可异常激活肿瘤患者体内的缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)蛋白。这种VHL抑癌蛋白的失活在90%以上的ccRCC肿瘤中被观察到,导致缺氧诱导因子(HIF)蛋白在癌细胞内积聚并激活,错误地发出缺氧的信号,这会激活血管形成,刺激良性和恶性肿瘤的生长。

      目前,belzutifan正在多个临床研究中进行评估。除了治疗VHL相关肿瘤患者的2期Study-004研究(NCT03401788)之外,belzutifan临床开发计划还包括治疗晚期RCC的III期试验(MK-6482-005;NCT04195750)、治疗晚期实体瘤包括晚期肾癌的I/II期剂量递增和剂量扩展试验(NCT02974738)。(生物谷)

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