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  • 癌症中一种ID2依赖的VHL复合物失活的机制研究
  • 发布人: 来源: 发布时间: 2021-08-22 16:46

  •   维持癌干细胞特性的分子机制对于肿瘤的发生发展至关重要。ID2蛋白是干细胞中一种主要的调控因子,具有促进干细胞自我更新和维持胶质瘤干细胞特性的作用。HIF2α属于低氧诱导因子α家族,是低氧应激过程中关键的调节因子。目前对于ID2及HIF2α之间的关系,及二者在癌干细胞特性维持过程中发挥作用的机制还未见报道。作者通过质谱分析鉴定出了ID2蛋白上一个关键的磷酸化位点(T27)。研究发现,磷酸激酶DYRK1A和DYRK1B可以特异性磷酸化T27位点。低氧条件可使DYRK1A和DYRK1B激酶失活,进而下调T27位点的磷酸化。而在常氧条件下,可通过脯氨酸羟化酶PHD1激活DYRK1A和DYRK1B。ID2取代VHL相关蛋白Cullin2与VHL泛素连接酶复合物结合,抑制HIF2α的泛素化降解。DYRK1诱导ID2 T27位点的磷酸化抑制ID2和VHL之间的相互作用,维持HIF2α的泛素化。在胶质瘤中,ID2正调控HIF2α的活性。相反,上调DYRK2促进ID2 T27位点的磷酸化,导致HIF2α蛋白稳定性下降,使胶质瘤干细胞的失去特性,抑制肿瘤生长。这些结果为胶质瘤治疗提供了一条新的思路。

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